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帖子主题:2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南解读

楼主:shaoys [2012/10/19 21:05:50]
2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南解读
2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南解读
中国医学科学院北京协和医院呼吸内科 王汉萍 张弘 蔡柏蔷

《美国呼吸和重症监护》杂志2011年第1期发表了美国胸科学会(ATS)成人呼吸及ICU患者真菌感染治疗指南。ATS指南涵盖三方面内容:(1)地方性真菌病,包括组织胞浆菌病、孢子丝菌病、芽生菌病及球孢子菌病等;(2)免疫功能低下及ICU患者的真菌感染,包括隐球菌病、曲霉菌病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎等;(3)少见及新出现的真菌感染。本文主要介绍免疫功能低下及ICU患者的真菌感染,包括隐球菌病、曲霉菌病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎等。

隐球菌病的治疗
临床上隐球菌病的最常见病因为新型隐球菌,新型隐球菌多在免疫功能低下的患者中致病, AIDS患者尤其容易感染。隐球菌感染最严重、最常见的临床表现为脑膜炎,但肺部感染在免疫功能正常或免疫功能低下的患者也可发生。免疫功能正常患者肺部隐球菌感染可表现为无症状的隐球菌定植,患者一般都有基础的肺部结构性疾病。有症状的肺部疾患可表现为肺部结节、包块或间质性肺炎。在真菌负荷量很大的病例也可出现胸腔积液、纵膈肺门淋巴结肿大甚至严重的ARDS 。
免疫功能减退的患者,包括实体肿瘤、血液系统肿瘤接受化疗或单克隆抗体治疗者,实体器官移植者或炎性疾病如结节病等接受糖皮质激素治疗者,以及糖尿病患者都易感染隐球菌。单抗类制剂也会导致隐球菌感染率升高。
1. 免疫功能正常宿主:临床上无症状的免疫功能健全者,如单纯有呼吸道新型隐球菌定植时不推荐抗真菌治疗(表 1 ),肺部隐球菌病可能能够自发缓解。但有时很难判断患者是真正的免疫功能正常宿主,或者也许将来会演变成免疫功能抑制的患者。由于肺部隐球菌病偶尔可以播散,谨慎起见,隐球菌感染的患者可用口服氟康唑治疗,并随诊1年。凡是疑有隐球菌感染的患者均应该进行隐球菌抗原的测定。临床上有症状的患者、持续发热、疾病进展、疾病播散或者隐球菌抗原滴度阳性,均应该及时治疗。肺部隐球菌病患者及有播散表现、神经系统症状或血清隐球菌抗原滴度阳性者,推荐行腰穿分析脑脊液中是否有隐球菌属酵母菌体。
免疫功能正常患者有肺部隐球菌病而无其他器官受累证据,推荐起始予氟康唑400mg/d,在临床明确改善后减量至200mg/d,总疗程6月。也可选择伊曲康唑400mg/d治疗6个月。对于明确为新型隐球菌感染的患者建议氟康唑疗程大于6个月,因新型隐球菌对于氟康唑的敏感性相对稍低。一些肺部隐球菌病伴大块病灶,且对药物疗效不佳时,可考虑外科手术切除。
表1:免疫功能健全的隐球菌病患者的治疗
疾病表现    推荐治疗    注释
定植    不需特殊的抗真菌治疗    
轻微的局灶性肺疾病    氟康唑(400mg/d治疗6月)
或    如疗效不彻底可能需延长治疗时间
    伊曲康唑(400mg/d治疗6月)    
中枢神经系统或播散性疾病    两性霉素B(0.7~1.0mg/kg/d)±氟胞嘧啶(100mg/kg/d)治疗2周,随后改为氟康唑或伊曲康唑(400mg/d治疗10周)
或    如疗效不彻底可能需延长治疗时间
    两性霉素B(0.7~1.0mg/kg/d)±氟胞嘧啶(100mg/kg/d)治疗6~10周    

2. 免疫功能减退的宿主以及免疫功能正常但为播散性感染或有中枢神经系统受累的患者:播散性隐球菌病或中枢神经系统(CNS)感染患者推荐用两性霉素B(0.7~1.0mg/kg/d)+氟胞嘧啶(100mg/kg/d)2周,随后改为氟康唑或伊曲康唑(400mg/d)治疗8~10周。不能使用唑类药物者也可选择两性霉素B (0.7~1.0mg/kg/d)+氟胞嘧啶(100mg/kg/d)治疗6~10周。临床上使用氟胞嘧啶时,如果可以监测血药浓度,则应该根据血药浓度调整剂量(表2)。
对播散性隐球菌病或CNS受累的患者不推荐单一唑类药物治疗。对氟康唑和伊曲康唑无效的难治性病例建议根据病例的具体情况选择伏立康唑或泊沙康唑作为二线治疗药物。
AIDS 且CD4+T 细胞计数小于200/μl的播散性隐球菌病或 CNS 感染者,建议氟康唑200mg/d的治疗可无限期延长,直至前述的一线治疗成功,或 CD4+ T细胞计数大于200/μl,HIV RNA持续三个月检测不到,患者病情稳定达1~2年,才能停止治疗。通常为避免发生免疫重建综合征(IRS) ,抗逆转录病毒治疗应推迟到抗隐球菌治疗开始8~10周后。
需指出某些新一代的抗真菌药物在治疗隐球菌感染中的疗效还没有获得证实。棘球白素(如:卡泊芬净)对隐球菌属无活性,不应该用于隐球菌感染的治疗。
表2:免疫功能低下的隐球菌病患者的治疗
疾病表现    推荐治疗    注释
培养阳性、无症状或轻微的肺部疾病    氟康唑(400mg/d)或伊曲康唑(400mg/d)治疗6~12月,随后给予二级预防    如经过高效抗逆转录病毒治疗(HAART)治疗后疾病治愈且CD4>200/μl,则可停止氟康唑二级预防。
CNS或播散性疾病    两性霉素B(0.7~1.0mg/kg/d)±氟胞嘧啶*(100mg/kg/d)2周†,随后氟康唑或伊曲康唑(400mg/d)治疗8周†,随后维持治疗‡

两性霉素B(0.7~1.0mg/kg/d)±氟胞嘧啶*(100mg/kg/d)治疗6~10周†,随后维持治疗‡

两性霉素B脂质体(3~6mg/kg/d)6~10wk†,随后维持治疗‡    
维持治疗(二级预防)    氟康唑(200mg/d)    如经过HAART治疗后疾病治愈且CD4>200/μl,则可停止氟康唑二级预防
*除非血小板或中性粒细胞计数减少导致氟胞嘧啶使用禁忌。
†如果疗效不彻底可能需要延长治疗。
‡如静脉HAART治疗后疾病缓解且CD4计数>200/μl时,可停止氟康唑二级预防(维持)治疗。

3. CNS隐球菌病患者颅内压升高的处理。
隐球菌病患者有颅内压升高,CT或MRI未发现明确的颅内占位者,推荐行脑脊液(CSF)引流。指南建议有颅内压升高的隐球菌病患者,应该由治疗CNS隐球菌病方面有一定专业知识的临床医生联合处理。在颅内压升高的隐球菌病患者中不推荐使用乙酰唑胺和利尿治疗。绝大部分有颅内压升高的隐球菌感染都不需使用全身糖皮质激素。IRS以脑膜炎加重、胸腔内淋巴结肿大、空洞性肺炎或肺内渗出恶化为特点,可发生在抗逆转录病毒治疗时、器官移植,甚至正常人中。这些患者组织病理学检查对这些患者指南推荐可以考虑辅助性使用全身糖皮质激素治疗。推荐剂量为泼尼松40~60mg/d(或等量)治疗1~2周。
曲霉菌病的治疗
曲霉在自然界广泛存在,感染人体的种类主要为黄曲霉、黑曲霉、土曲霉。侵袭性曲霉感染通常发病很急,容易危及生命。曲霉感染一般和某些基础疾病相关,包括COPD、流感后、肝硬化、酒精中毒、各种术后状态及异质性慢性肉芽肿性疾病等。曲霉感染也可表现为与其他曲霉相关的疾病,包括变应性支气管肺曲菌病(ABPA)、曲霉肿及慢性坏死性曲霉菌病等。
1. 免疫功能正常宿主
(1)变应性支气管肺曲霉菌病:ABPA患者推荐泼尼松(或其他等价的糖皮质激素)起始剂量0.5mg/kg/d,根据症状改善情况逐渐减量。ABPA急性发作者,推荐使用泼尼松0.5~1.0mg/kg/d治疗1~2周,之后6~12周在临床缓解的前提下使用泼尼松0.5mg/kg,隔天1次;随后进一步逐渐减量至患者本次急性发作前的剂量。
轻度发作的ABPA使用吸入糖皮质激素和支气管扩张剂以及白三烯受体拮抗剂,可能对一些患者有效。患者按上述处理方法治疗后仍反复急性喘息发作者,建议长期应用糖皮质激素治疗,剂量通常需要大于7.5mg/d。
所有ABPA患者都建议常规监测血清IgE水平,连续监测肺功能及影像学;当影像学出现肺部浸润、粘液栓、纤维化或支气管扩张加重时,建议调整糖皮质激素剂量。通常,伊曲康唑200mg bid连续使用16周可以减少ABPA患者的糖皮质激素使用(表3)。
(2)曲霉球: 肺部曲霉球的患者一般推荐不使用抗真菌药物。指南建议只有在怀疑同时存在半侵袭性疾病可能的患者中使用抗真菌药物。在使用免疫抑制剂的情况下曲霉球可能发展为慢性坏死性(“半侵袭性”)肺病。曲霉球患者合并大量咯血时,推荐急诊支气管动脉栓塞。在一些有大量咯血的肺曲霉球患者,建议必要时行手术切除局部病灶并控制大咯血。
(3) 曲霉菌相关的过敏性肺炎:环境中接触曲菌属可能引发过敏性肺炎。偶尔慢性过敏性肺炎类似与普通型间质性肺炎,并可能进展为肺纤维化。当疑有过敏性肺炎时,如果血清中检出曲菌属抗体,则提示既往有曲菌接触史。对于过敏性肺炎患者,指南不推荐使用抗真菌治疗。建议这些患者应尽量避免暴露于曲霉,并且在必要时使用糖皮质激素治疗,最大可用量至60mg/d,1个月后逐渐减量。
表3:肺曲霉菌感染的初治推荐
疾病表现    推荐治疗    注释
侵袭性曲霉菌病    初始治疗:
静脉伏立康唑(首日6mg/kg q12h,随后4mg/kg q12h)直到临床好转,随后口服伏立康唑(200mg q12h)或口服伊曲康唑(400~600mg/d)直到所有临床和影像学表现消失或稳定

静脉两性霉素B脂质体(3~5mg/kg/d)直到临床好转,随后口服伏立康唑(200mg q12h)或口服伊曲康唑(400~600mg/d)直到所有临床和影像学表现消失或稳定

二线治疗:
静脉卡泊芬净(首日70mg,之后50mg/d)或静脉米卡芬净(100~150mg/d)直到临床好转,随后口服伏立康唑(200mg q12h)或口服伊曲康唑(400~600mg/d)直到病愈

泊沙康唑(初始200mg qid,稳定后改为400mg bid口服)    随访血清半乳甘露聚糖(GM)水平
逆转免疫抑制状态(中性粒细胞减少症)
慢性坏死性
(半侵袭性)肺曲霉菌病    轻中度疾病使用伏立康唑(200mg q12h)或伊曲康唑(400~600mg/d) 直到所有临床和影像学表现消失或稳定。
如临床表现严重考虑初始时像侵袭性疾病一样使用两性霉素B脂质体或静脉伏立康唑。
考虑手术切除    逆转免疫抑制状态(皮质激素)
除外播散
变应性支气管肺曲霉菌病    皮质激素(剂量和疗程变化很大,剂量根据气道阻塞的程度、嗜酸性粒细胞及IgE水平来调整    伊曲康唑(200mg bid×16周)可减少皮质激素的用量
曲霉球    无抗真菌治疗的指征
支气管血管造影和栓塞
外科手术切除    如果应用免疫抑制剂(如结节病、慢性阻塞性肺疾病),可能转变为慢性进展性或侵袭性肺部疾病
过敏性肺炎    无抗真菌治疗指征
皮质激素    避免接触

2.免疫功能低下宿主
(1) 侵袭性肺曲霉菌病:对于侵袭性肺曲霉菌病患者,指南推荐如下。
①首日静脉伏立康唑6mg/kg q12h,随后4mg/kg q12h直至临床改善,随后口服伏立康唑200mg q12h(推荐)或口服伊曲康唑400~600mg/d直到所有临床表现和影像学表现都消失或稳定;或者
②静脉两性霉素B脂质体3~5mg/kg/d直到临床改善,随后口服伏立康唑200mg q12h(推荐)或口服伊曲康唑400~600mg/d直到所有临床表现和影像学表现都消失或稳定。
使用两性霉素B脂质体的最大意义在于减少肾脏毒性,从而可以更长期的使用大剂量两性霉素B。监测血清中的半乳甘露聚糖(GM)水平有利于判断治疗效果和预后。对于最初强有力的抗真菌药物治疗失败的难治性侵袭性肺曲霉菌病患者,以及有局部病灶者,建议考虑手术切除。如有可能,逆转患者的免疫抑制状态如中性粒细胞减少,对成功治疗曲霉菌感染很有必要。
一线治疗失败需要二线治疗时,指南建议:
①首日静脉卡泊芬净70mg,然后50mg/d静脉用药;或静脉米卡芬净100~150mg/d直到病情改善,随后口服伏立康唑200mg q12h或口服伊曲康唑400~600mg/d直到疾病治愈。或者,②初始口服泊沙康唑200mg qid,疾病稳定后400mg bid口服。
(2)慢性坏死性肺曲霉菌病:对于轻度至中度慢性坏死性肺曲霉菌病患者,指南建议使用伏立康唑(200mg q12h)或伊曲康唑(400~600mg/d)直到所有临床及影像学表现均消失或稳定。如果临床表现严重,则初始治疗参照侵袭性疾病,选择两性霉素B脂质体或静脉伏立康唑。根据疾病严重程度、病灶相关的局部结构及对抗菌治疗的反应来决定后果是否手术切除。
对于那些有患侵袭性真菌感染高危因素的选择性患者,如造血干细胞移植(HSCT)受体及其他患血液系统恶性肿瘤的患者,尤其是有严重中性粒细胞减少的患者,建议预防性使用一些抗曲霉菌药物。最新资料支持使用口服泊沙康唑200mg tid,同时予以口服或静脉营养支持,直到中性粒细胞减少恢复,临床情况缓解为止。其他可使用的预防途径包括应用伊曲康唑、米卡芬净和吸入两性霉素B脂质体。 
第1楼:6668 [2012/10/19 21:05:48]
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