降压治疗的益处主要来自血压降低本身,这首先是因为患者得到益处的多少与血压是否达标密切相关;其次对于高危人群,血压的轻度下降会导致与一般人群完全不同的事件下降比例。新近人们又认识到,早期血压控制是几乎所有终点事件(除心肌梗死)的重要预测因素,这在2004年和新近分别发表的VALUE和ASCOT研究中得到了一致的证明。由于联合治疗干预高血压多种发病机制,达标率高,因此当今的高血压治疗十分注重不同联合降压方案的比较。那么如何评价孰优孰劣呢?首先要比较的是这些方案的降压疗效,也是这类研究的核心问题。
与以往临床试验只比较治疗方案中的起始药物不同,ASCOT两组病人联合的前两种药物完全不同,即长效CCB氨氯地平±ACEI培哚普利和β受体阻滞剂阿替洛尔±噻嗪类利尿剂(如果需要,两组均可使用多沙唑嗪控释片作为三线治疗),因此是一项真正意义上的降压联合方案之间的比较。
至试验结束时,氨氯地平为基础组的血压下降27.5/17.7 mmHg,高于阿替洛尔为基础组的25.7/15.6 mmHg,在整个试验过程中两组平均血压差别达到2.7/1.9 mmHg,尤其在试验早期即3个月随访时相差5.9/2.4 mmHg。两组平均使用的抗高血压药物分别为2.2和2.3,最终两组需联合用药者分别占85％和91％。ASCOT预先设定的终点中的大部分,包括心血管死亡率、总死亡率、去除无症状心肌梗死(软终点)后的非致命心梗加致命性冠心病事件、致命和非致命脑卒中、全部冠脉事件等,氨氯地平为基础组均显著好于阿替洛尔为基础组。这就再次证明了降压是根本,是硬道理。
从降压幅度来看,钙拮抗剂联合β受体阻滞剂或利尿剂是最强的联合,并且费用增加较少。但针对不同并存病或并发症的高血压,可能需要钙拮抗剂与其他药物联合。例如对冠心病或肾脏损害病人或者从改善糖、脂代谢的角度,CCB与ACEI或ARB联合可能更优越。在ASCOT中,氨氯地平为基础组的空腹血糖和甘油三酯水平较老药联合组分别降低了0.20 mmol/L和0.23 mmol/L, HDL-C升高0.11 mmol/L, 新发生的糖尿病和肾功能受损的危险分别减少30％和15％。虽然美国JNC-VⅡ提倡“联合治疗中通常应包括利尿剂”,但是在ASCOT所代表的中度心血管危险的高血压人群中,使用利尿剂/β受体阻滞剂的组合,应警惕它们的不良代谢效应。
尽管Lancet同期发表的Jan Staesson教授的评论认为,收缩压2.7 mmHg的差距足以解释氨氯地平为基础组在心血管方面所获得的益处,但是问题并非如此简单。 因为ASCOT结果经校正后,包括血压、HDL-C、TG、血糖、血肌酐水平的组间差别仅可解释冠心病事件减少的50％和脑卒中减少的40％,因此不能排除新药与他汀的协同作用及不同药物对中心动脉压的作用。或许结果差异的一部分是由于血压的差异所造成,而另一部分可用其他原因来解释。但不管争论的结果如何,以氨氯地平为基础必要时加用培哚普利的联合方案,确实更适合于有多种危险因素(包括代谢紊乱)的高血压病人。这一研究结果将引发的治疗策略的变化有可能使成千上万患者获益。ASCOT中两组降血压药物分别与阿托伐他汀联合作用的结果及两组药物对中心动脉压的影响的结果将在今年的AHA会上公布,其他亚组分析则计划在2006年和之后陆续报告。
ASCOT回答了药物联合治疗高血压的一些重要问题,但试验本身又提出了联合用药的具体操作问题。例如是“先联合后加量”(如HOT研究)还是“先加量再联合”(如INSIGHT、ALLHAT、ASCOT研究),哪个更合理?在大规模临床试验中采取先加量再联合的步骤可能是为了更好地比较以哪一种药物为基础的联合治疗方案较佳,但增加了药物的不良反应。而先联合后加量的步骤则可能更符合临床实际情况,有较好的费/效比。应该指出,在临床试验中不管采用哪一种步骤,当两种药物联合仍不能控制血压时,都应增加它们的剂量;而临床医生在联合用药过程中,往往只注重增加药物的种数而不是增加药物的剂量,其结果是联合的药物种数过多而病人的依从性较差。
