Gut：能显著降低重症急性胰腺炎死亡率的Reg4蛋白

来自上海交通大学附属第一人民医院消化科的研究人员发现了一个能显著降低重症急性胰腺炎死亡率的蛋白，并阐明了其中的作用机制，这对于急性胰腺炎的治疗和防治具有重要意义。这一研究成果公布在国际著名医学杂志Gut上。

领导这一研究的是上海交通大学附属第一人民医院王兴鹏教授，其早年毕业于南京医科大学，现任上海交通大学附属第一人民医院消化科教授，消化科主任，博士研究生导师。2003年获上海市医学科技进步奖三等奖，同年获上海市教委“曙光计划”，“曙光计划学者”称号。

急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。病变程度轻重不等，轻者以胰腺水肿为主，临床多见，病情常呈自限性，预后良好，又称为轻症急性胰腺炎。少数重者的胰腺出血坏死，常继发感染、腹膜炎和休克等多种并发症，病死率高，称为重症急性胰腺炎。近年来重型胰腺炎发病率逐渐增多。由于它对生理扰乱大，而且对各重要脏器损害明显，故死亡率甚高。有时可引起骤然死亡。

在这篇文章中，王兴鹏教授通过多年研究，发现了一个能显著降低重症急性胰腺炎死亡率的蛋白：Reg4蛋白，Reg4基因属于再生基因家族（Reg family），其编码的Reg4蛋白是一种大小为17kD的分泌性蛋白，特异性的表达于胃肠道上皮层，参与胃肠道细胞的增值分化，实验表明Reg4与胃肠道肿瘤恶性度，转移和抗药性有关。

据文汇报报道，在最新这篇文章中，研究人员发现在急性胰腺炎患者中，约有20%左右为重症急性胰腺炎，而这一人群中有30-50%的患者将因此死亡，而其他患者都能慢慢恢复，为了弄清楚其中的眼睛有人，研究人员通过十几年的临床与基础研究，发现原来在在新陈代谢中，胰腺细胞存在两种死亡形式：一种是正常细胞凋亡，一种为细胞坏死，研究人员认为细胞坏死也是一种人体自我保护方式，但是由于坏死的细胞会释放出大量毒素，能引起其他细胞的炎症并坏死，而更多细胞的坏死会释放更多毒素，因此原本被禁锢在肠道中的细菌就感染到心、肺等重要器官，这是重症急性胰腺炎死亡的重要原因之一。

研究人员通过进一步的芯片筛查，结果发现了Reg家族蛋白在重症急性胰腺炎中的作用，这种蛋白能凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，稳定细胞中的线粒体，使正常胰腺细胞逃离上述的细胞坏死-释放毒素的循环中。研究人员还将人工重组的Reg4蛋白注射进重症急性胰腺炎的小鼠体内，结果发现，200多例小鼠的症状都得到了明显减轻。同时，针对60多例重症急性胰腺炎病人长达5年的随访也显示，血液中Reg4浓度高的病人炎症消除得更快。这项研究对于急性胰腺炎的治疗和防治具有重要意义。（生物谷Bioon.com）

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Gut doi:10.1136/gut.2010.215178

Reg4 protects against acinar cell necrosis in experimental pancreatitis

Guoyong Hu1, Jiaqing Shen2, Li Cheng2, Chuanyong Guo1, Xuanfu Xu1, Feng Wang2, Li Huang1, Lijuan Yang2, Miao He3, Di Xiang3, Shunying Zhu3, Mingyuan Wu3, Yan Yu4, Wei Han3, Xingpeng Wang1

Abstract

Background and aims Reg4 is a recently discovered member of the regenerating gene family with distinctive expression profiles in primary cancers. To date, the physiological function of Reg4 is poorly understood. Previously, the authors found that Reg4 was markedly upregulated during acute pancreatitis (AP). The aim of this study was to investigate the role of Reg4 in experimental pancreatitis.

Methods AP was induced in C57BL/6 mice by administration of either l-arginine or caerulein, and Reg4 expression was assessed by immunofluorescence, reverse transcriptase (RT)-PCR and western blot analyses. Recombinant human Reg4 protein (rReg4), heat-inactivated Reg4, neutralising antibody and vehicle were also administered to mice by subcutaneous injection. The severity of AP was determined by measuring amylase and lipase activities in the serum and histological grading. The effect of rReg4 on cell death was examined and epidermal growth factor receptor (EGFR), p-EGFR, Akt, p-Akt, Bcl-2 and Bcl-xL expression were assessed by western blot analysis of isolated murine acinar cells treated with l-arginine.

Results Reg4 mRNA and protein were markedly upregulated during arginine-induced pancreatitis. Reg4 was widely expressed in residual acinar cells around the islets and regenerating metaplastic epithelium. rReg4 could protect against arginine-induced necrosis of acinar cells both in vivo and in vitro. This protective effect was also confirmed in the caerulein-induced murine model of AP. It was shown that arginine induced expression of Bcl-2 and Bcl-xL, while rReg4 upregulated Bcl-2 and Bcl-xL expression by activating the EGFR/Akt pathway. The upregulation of Bcl-xL correlated inversely with cell necrosis in isolated pancreatic acinar cells.

Conclusions The data suggest that Reg4 may protect against acinar cell necrosis in experimental pancreatitis by enhancing the expression of Bcl-2 and Bcl-xL via activation of the EGFR/Akt signalling pathway.

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