帖子主题：抗生素相关性腹泻

  复旦大学附属华山医院  翁心华

【概述】

     随着抗生素广泛的应用，与一些抗生素有关的腹泻或结肠炎屡有发生。抗生素相关性腹泻被定义为：在抗生素治疗过程中发生的不能解释的腹泻。其发生的概率取决于抗生素的种类。在接受氨苄西林治疗的病人中，其发生率大约有5～10%，而用阿莫西林-克拉维酸的病人中，大约有10～25%，使用用头孢克肟治疗的病人中，发生率有15～20%。接受其他例如头孢菌素类、氟喹诺酮、阿齐霉素、克拉霉素、红霉素、四环素发生率仅2～5%。非口服抗生素，特别是那些参与肠肝循环的抗生素，发生抗生素相关性腹泻的概率与口服药相近。抗生素相关性腹泻的临床表现可从结肠炎（可进展为更为严重的疾病）到仅仅表现为频繁的不成形大便或水样便，而没有其他并发征。其临床表现包括腹痛，发热，白细胞增多，大便常规见白细胞，低白蛋白血症，CT检查发现结肠增厚，肠镜观察或活检特异性改变。

     尽管艰难梭菌（Clostridium di f ficile）性感染只占抗生素相关性腹泻中的10～20%，它却是严重结肠炎中的主要原因。1978年起认识到艰难梭菌与抗生素相关性腹泻有关。随着广谱抗菌药物的广泛应用，全球范围内艰难梭菌相关性腹泻（Clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）的发生率不断增高。近年来发现CDAD可出现爆发流行，其流行株出现基因变异，产生毒素的能力增加，患者病死率增高，引起医学界的重视。以往认为重症CDAD及死亡病例较为少见，因此在很长时间内低估了CDAD的重要性。美国国家医院感染监测系统的资料显示，1980～2001年CDAD的发病率呈现上升趋势。2001年与2000年相比，美国出院诊断为CDAD的患者比例上升了26%。有报道美国2000及2001年CDAD发病率是1990-1999年的2倍，其中26例患者因严重CDAD接受结肠切除术，18例患者死亡。

     CDAD主要在卫生保健机构传播，是医院感染性腹泻的主要病因。患者多数表现为轻至中度腹泻，重症者出现爆发性结肠炎，约1%～5%患者需结肠切除、重症监护甚至导致死亡。

【临床表现】

      腹泻常发生于抗菌治疗的过程中或停药后1～2 周内，最迟可发生在治疗疗程的第10 周。发病与药物剂量或给药途径关系不大。临床上表现为腹泻和假膜性肠炎两种类型，前者病情较轻，后者严重甚至致死。

【诊断】

      诊断依赖用药史、临床表现、乙状结肠镜检查以及粪便作多种培养和病原株作细胞毒性试验。非特异性但可提示艰难梭菌感染的实验结果有白细胞增多，低蛋白血症（表示肠道疾病中的蛋白丢失），和大便见白细胞。结肠的组织学变化囊括了从正常到伪膜性肠炎病理表现之间的各种情况。

      伪膜性肠炎并非常见，但较特殊，因为几乎所有病理情况都可以出现艰难梭菌感染中。尽管腹部平片，CT，内镜可协助诊断，但往往是非特异性的，且相对不敏感，价格昂贵。故而被艰难梭菌毒素分析所取代。

组织培养并且行毒素分析为诊断的金标准，也是最为敏感的实验，可以检测出大约10pg毒素B。但是，大多数实验室不提供组织培养分析，且其要待24～48小时后才可得到结果。可以用酶免疫分析和毒素培养分析相替代。酶免疫分析可以在大多数实验室进行，且敏感性较高。但是毒素A 或B均需100～1000pg 才可显示阳性，故而有10～20%的假阴性率。商业性试剂可以检测毒素A 或毒素A和B。后者是值得推荐的，因为有1～2%的艰难梭菌菌株只产生毒素B。这些结果均可在数小时至一天内获得。亦可用敏感介质的粪培养诊断。包括毒素培养分析，用肉汤培养，分离并鉴定出毒秼。如果正确操作，其敏感性极高。限制性在于缺乏特异性，且需3～4 天才能得到结果，只有小部分实验室能进行。多次粪标本送检可提高敏感性。对2 到3 份标本进行酶免疫分析虽然可以提高5～10%的诊断率，但因为每个实验将近40 美元，故而也提高了费用。

【治疗】

菌群交替性肠炎治疗关键在于及早认识，及时停用原抗菌药物，服用调整肠道菌群药物如培菲康、乳酸菌素、乐托尔等。若交替菌为金葡菌，可用苯唑西林、氯唑西林、利福平口服及万古霉素等。假膜性肠炎治疗是停用原用抗菌药物，纠正水、电解质紊乱。20世纪90年代后期，美国CDC推荐以甲硝唑治疗CDAD，口服万古霉素不作为CDAD治疗的首选药物，以预防万古霉素耐药细菌的发生，仅在严重危及生命病例或甲硝哇治疗无效时应用。队列研究结果亦提示甲硝唑对于缓解症状作用与万古霉素相仿。但近期有报道甲硝唑疗效有所下降。推测万古霉素对本病的治疗作用可能优于甲硝唑。

采用甲硝唑或万古霉素治疗的适应症包括：艰难梭菌毒素检测阳性并有明确结肠炎依据的（发热，白细胞升高，以及在CT 或内镜检查中有特征性表现），严重腹泻的，停用引发腹泻制剂仍然持续腹泻的，或者仍有继续治疗原发感染需要的。口服甲硝唑的剂量为500mg 每天三次或者250mg每天四次，口服万古霉素的剂量为125mg 每天四次，两种药物疗效相似，应答率可以达到90%到97%。治疗通常的持续时间为10 天，但是对增加疗程或缩短疗程的相对优点的研究目前较少。由于艰难梭菌主要局限在结肠内，所以最理想的治疗方法是所有抗生素都应该口服。如果必须采用静脉注射，只有甲硝唑有效，因为这种给药方法仍然可以在结肠内达到中等浓度。治疗的预期效果是希望能够在1 天内控制发热，在4 到5 天内控制腹泻。由于甲硝唑比万古霉素便宜，所以更受欢迎，而且在医院内的患者中应用还可以避免出现万古霉素耐药肠球菌的危险可能。口服万古霉素的适应症，就是甲硝唑需要禁忌的，包括妊娠，哺乳，不能耐受甲硝唑，或者在甲硝唑服用3 到5 天后仍然无效的患者。

甲硝唑或万古霉素对大多数艰难梭菌感染都有效，如果治疗无效，需要评估依从性，搜寻其他诊断依据，以及检查是否存在梗阻或中毒性巨结肠，因为这些症状的存在会阻止药物到达病变部位。对于存在梗阻的患者，需要使用大剂量的万古霉素口服制剂（500mg 每天四次）才能使药物达到结肠内，或者通过胃管或肛管注射万古霉素或甲硝唑。对于极少数病情严重的患者，如果对甲硝唑或万古霉素无效，就需要进行肠切除。

还有一些药物已进人临床试验阶段，预期可用于CDAD的治疗。① Tolevamer,聚苯乙烯吸附剂。肠道不吸收，可吸附毒素A, B。已完成II期临床试验，口服每日6g的疗效不差于万古霉素0. 125mg每日4次给药。② Tiacumicin B，为18环大环内醋类，体外对艰难梭菌的抗菌活性为万古霉素的8-10倍。50,100或200 mg每日2次口服疗效好，已完成I期临床试验。③ Ramoplanin（雷莫拉宁)，属于新的糖醋肤类（glycolipodepsipeptide），对CDAD的疗效与万古霉素相仿。

【感染复发】

抗生素治疗的主要并发症就是出现感染复发，这种情况大概发生在20%-25%的患者中。通常在甲硝唑或万古霉素停用3到21天（平均6 天）后出现症状的反复就提示感染复发。一般在治疗完成后不应立即检测艰难梭菌毒素，会出现假阳性，因为大约有三分之一的患者即时在治疗成功后仍然会出现检测阳性。大多数复发的患者对另外一种抗生素，标准剂量治疗10 天仍然是有效的，但是有3%-5%的患者可以出现6 次以上的复发。在治疗过程中从一种抗生素转为另一种抗生素以及延长疗程不会影响复发的频率。

治疗中存在争议的是可能出现的并发症以及高额的费用。对于反复复发的患者，需要治疗4 到6 周来控制艰难梭菌感染，使肠道正常菌群能够重建。对于此类需要长时间治疗的患者，需要采用负荷万古霉素剂量（每隔一天125mg，使艰难梭菌维持在芽胞状态，这样对体内正常粪便菌群的影响最小），阴离子交换树脂来吸收艰难梭菌毒素（例如每天三次4g 消胆胺），大剂量的蒙托石制剂能否对吸附毒素有益，还在进一步的动物实验和临床评价中。而其他方法，比如使用对抗艰难梭菌的制剂（如酵母菌或乳酸杆菌）有研究证实具有一定临床意义，但尚需进一步评价。其他还有建议使用静脉注射免疫球蛋白，根据最近公布的数据，出现感染复发的患者血浆中对抗A 毒素的IgG 抗体的浓度降低，不管这些推理和高额费用，目前相关数据仍然有限。

采用人类粪便或者用肉汤培养剂培养的粪便菌群进行灌肠，也被推荐作为重建肠道正常菌群的一种方法。这种方法治疗效果较好，但是往往并不需要，不仅患者难以接受，而且技术上也有难度，同时也可能将逆转录病毒或其他病原体的合并感染。目前还没有一个非常有效的治疗艰难梭菌相关腹泻复发的方法。我们需要一个干预措施能够在医院内和长期护理机构中更有效的控制感染的流行，所以就需要能够更好的了解非艰难梭菌引起的抗生素相关腹泻的发病机制。目前还没有一个特异性的诊断方法来明确抗生素相关腹泻，而有效的治疗方法也仅限于停止使用引起腹泻的抗生素制剂，以及伴或不伴抗蠕动制剂的使用。葡萄球菌和念珠菌引起的感染都是可以治疗的，但还没有标准化的检测方法，而且它们在肠道病源体中的位置还是有争议的。

【指南】

美国感染性疾病协会和美国医院流行病学协会（SHEA）已经公布了检测艰难梭菌毒素的指南。美国感染性疾病协会，SHEA和疾病预防控制中心都已经颁布了治疗指南。所有指南都提倡甲硝唑作为一线治疗方案，口服剂量为每天三次，每次500mg，或者每天四次，每次250mg，维持治疗10天。抗肠蠕动药物应该避免使用，因为它们可能是促进毒素在肠道内贮留。SHEA 颁布的控制医院和长期护理机构感染的指南归纳在表4。发生感染爆发时需要限制抗生素的使用，尤其是克林霉素。

【结论和推荐】

对于所有正在接受或最近刚接受过抗生素治疗的患者，当出现不能解释的腹泻时，应该考虑到艰难梭菌感染的可能性。诊断方法主要基于实验室能够提供的不同类型的检测手段。经常使用的酶免疫方法可以检测毒素A 或者毒素A 和B，能够同时检测毒素A 和毒素B 的酶免疫法可以避免那些感染了只产生毒素B 的菌株的患者产生假阴性结果。

对于一个有抗生素相关腹泻的患者，决定是否需要继续使用，改变或是停用抗生素主要取决于症状的严重性，艰难梭菌感染的可能性，以及进一步抗生素治疗的必要性。许多由艰难梭菌感染引起的肠道疾病的患者对停用引起腹泻制剂的方应都很好。这种方法不会导致感染的复发。在前面描述的病例中，我会停用引起艰难梭菌感染的抗生素的治疗。如果有结肠炎或者严重腹泻，或者不能停用引起腹泻制剂，或者停用后仍然不能有效改善腹泻，那么推荐采用10 天疗程的甲硝唑或者万古霉素。虽然甲硝唑可以通过静脉给药，但还是应该尽量使用口服制剂。即使会出现复发，大多数的患者对治疗都有效。在前面的病例中，如果患者检测艰难梭菌毒素结果是阳性，由于她的症状严重，应该采用甲硝唑治疗。对艰难梭菌毒素的检测进行随访是不提倡的，因为结果往往会带来误导。

如果一个可能是艰难梭菌引起的肠道疾病的患者，症状一直持续，但检测艰难梭菌毒素的结果却是阴性，那么应该采用不同的诊断方法重复检测，并且要扩大包括其他致病原因的检测方法，或者采用经验治疗。重复检测可以稍稍提高诊断的敏感性。对于严重感染病例但艰难梭菌毒素检测时阴性的患者，合理的方法是检测各种肠道致病菌，包括葡萄球菌和沙门氏菌。治疗上面这些致病菌的抗生素与治疗艰难梭菌感染的抗生素是不一样的。在一个高度怀疑毒素检测结果真实性的患者中，应用推荐按照艰难梭菌感染进行治疗。如果缺乏对甲硝唑的应答反应，同时艰难梭菌检测阴性的患者，应该强烈怀疑其他诊断的可能性。