帖子主题：降低剩留血管风险，刻不容缓

降低剩留血管风险，刻不容缓

“随着糖尿病、代谢综合征等代谢性高危因素的流行，心血管疾病的防治受到了前所未有的挑战。尽管当前临床标准治疗策略更加积极，但大多数患者仍存在发生剩留大血管事件（如心肌梗死、卒中）与罹患微血管并发症（视网膜病变、肾脏病变、神经病变）的风险。剩留血管风险是全球面临的共同挑战。”这是中国人民解放军总医院（301医院）叶平教授在第21届长城国际心脏病学会议上发出的呼吁。

剩留血管风险：全球面临的挑战

    据叶平教授介绍，尽管目前的动脉粥样硬化临床标准防治策略能有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的剩留风险仍在大多数患者中持续存在。这类患者血脂异常表现为甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。尤其在2型糖尿病中，强化血糖控制也并未进一步减少冠心病事件。ADVANCE研究表明，与常规治疗相比，强化血糖控制对于大血管事件、心血管原因死亡或全因死亡均未带来附加的益处。ACCORD研究更是提示，在平均3.5年的随访中，强化血糖控制增加了22%的死亡率（P=0.04）。
    PROVE IT-22研究提示：尽管予以大剂量他汀，达到了LDL-C <70 mg/dl（1.8 mmol/L）的目标值，但TG≥200 mg/dl（2.3mmol/L）的患者死亡、心肌梗死或急性冠脉综合征（ACS）风险仍增加了56%。TNT研究也显示，在低LDL-C患者中（<70 mg/dl或1.8mmol/L），HDL-C最高组心血管事件的发生率比HDL-C最低组减少39%。PROCAM研究表明，当LDL-C达标时，低HDL-C是CHD风险的独立预后因素之一，高TG是大血管剩留风险重要原因之一。
    上海第二医科大学附属瑞金医院陆国平教授指出：分析这些剩留风险在强化降脂、降糖之后仍存在的原因，致动脉粥样硬化性血脂异常不仅是导致大血管剩留风险的重要因素，还是导致微血管剩留风险的重要因素，且可能与糖尿病微血管疾病的发病机制相关：高TG已被认为是增生性糖尿病视网膜病变的危险因子；升高的TG/HDL 比例与微量白蛋白尿的进展独立相关；低水平的HDL-C和升高的空腹TG 水平与自主神经病变相关。
    陆国平教授继续说到：目前降低剩留血管风险的治疗策略主要包括生活方式干预与调脂药物治疗两部分，对于高TG、低HDL-C人群，单纯他汀治疗远远不够。改变生活方式是降低血脂异常患者心血管剩留风险第一步。研究证据支持以最佳的治疗干预使所有的血脂谱达标，相关指南也越来越主张考虑其他调脂药物与他汀联合应用。
据了解，贝特类药物属于过氧化物酶体增殖物活化受体-α（PPAR-α）激动剂，可改善几乎所有脂质指标，显著降低剩留血管风险。既往研究表明，非诺贝特对致动脉粥样硬化血脂异常的作用为降低TG 30%~50%、增加HDL-C 5%~15%，对其他脂质指标的作用还包括降低载脂蛋白（Apo）C3和LDL-C水平。在既往HHS研究、BIP研究、VA-HIT研究和FIELD研究中，均包括了贝特联合他汀降脂的联合应用，结果证实，其在减少终点事件方面起了非常重要的作用。

ACCORD-血脂研究证实--高TG、低HDL-C人群，非诺贝特联合他汀，大血管获益更多      

新近公布的ACCORD研究结果再次证实，非诺贝特可减少大血管事件发生率约31%（TG≥204 mg/dl、HDL-C≤34 mg/dl的2型糖尿病患者亚组）。
    资料显示： ACCORD-血脂研究纳入5518例有基础心脏病或存在至少两个额外心血管危险因素的2型糖尿病患者，随机接受非诺贝特+辛伐他汀或安慰剂+辛伐他汀治疗。结果显示，非诺贝特联合组患者TG和总胆固醇（TC）降低水平均显著优于对照组（P＜0.0001和P=0.02），HDL-C升高水平显著优于对照组（P=0.01和），两组LDL-C降低程度相似（P=0.16）。
    联合组与对照组相比，主要终点事件发生率无显著差别（2.24%/年对2.41%/年，P=0.32），次要终点事件方面组间也无差别。预设亚组分析结果显示，在941 例TG≥204 mg/dl、HDL-C≤34 mg/dl的2型糖尿病患者亚组中，联合组较对照组主要心血管事件相对风险降低达31%，绝对风险下降4.9%。在安全性方面，ACCORD-血脂研究中的5518例患者经4.7年随访，证实非诺贝特与他汀联合用药的安全性良好。与对照组相比，联合组任何非低血糖严重不良事件发生率无显著差异（P=0.27），肌病、肌炎或横纹肌溶解严重不良事件发生率两组相等，均为0.1%。此外，该研究也未观察到联合策略增加静脉血栓及胰腺炎发生风险。
    而以往的FIELD研究（非诺贝特干预降低糖尿病事件研究）中，也观察到了相似的结果。FIELD 研究是在伴与不伴血脂异常糖尿病患者中进行的调脂研究。研究结果显示，对于HDL-C 降低、TG 升高、腰围增大及血压超过正常值的患者，非诺贝特能够降低心血管风险分别达15%、12%、10%及11%。
    由此可见， 采用非诺贝特联合他汀治疗较单用他汀可更全面改善血脂，不仅使致动脉粥样硬化血脂异常（高TG、低HDL-C）引发的大血管风险显著下降，还减少了微血管剩留风险，这点再次被ACCORD眼研究所证实。  

ACCORD-眼研究显示——非诺贝特联合他汀，可有效延缓2型糖尿病患者视网膜病变进展

据北京大学人民医院徐成斌教授介绍：糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管并发症中常见而严重的一种，属于不可逆致盲眼病。发病率高，且发生发展与代谢、糖尿病病程和病情控制情况等均有关联。
     有研究显示，25%的2型糖尿病患者在诊断时就存在糖尿病性视网膜病变；糖尿病病程在10年以下者视网膜病变的发病率约为33%；病程10~20年者发病率为57%；病程20年以上者发病率增至69%。
     糖尿病性视网膜病变分为非增殖性（单纯性）视网膜病变和增殖性视网膜病
变，后者常引起玻璃体出血、牵引性视网膜脱离而最终使患者失明。
     因此，延缓视网膜病变由非增殖性向增殖性过渡，或阻止增殖性病变的进
展，对2型糖尿病患者非常重要。
     据了解，ACCORD 眼研究纳入了2856 例2型糖尿病患者，观察了强化降糖、强化降压和优化降脂方案对糖尿病视网膜病变进展的影响。对治疗分组遮盲的眼科专家分别在基线和随访4年时通过七方位眼底照相评估患者视网膜病变进展情况，根据患者双眼的综合严重程度将其分为1-17级（从双眼均无视网膜病变到双眼均有高危增殖性视网膜病变）。将病变严重程度增加≥3级、接受激光光凝治疗或接受玻璃体切除术定义为糖尿病视网膜病变进展，即该研究的首要终点。
     结果发现，强化降糖和非诺贝特联合他汀的强化降脂均可延缓糖尿病性视网膜病变的进展，但强化降糖同时也增加低血糖事件发生率，而强化降压未延缓眼病进展。
     血脂组患者（1593例）分别接受160mg/d非诺贝特联合辛伐他汀（806例）或安慰剂联合辛伐他汀治疗（787例）。在治疗1年时，联合组血清甘油三酯（TG）中位值水平由基线1.83 mmol/L降低至1.4 mmol/L，单用他汀组血清TG 水平降低至1.7 mmol/L，两组之间有显著差异（P<0.001），且该差异一直持续至研究结束。随访4年发现，非诺贝特联合辛伐他汀治疗
组糖尿病视网膜病变的进展率为6.5%，单用辛伐他汀组患者进展率为10.2%（OR=0.60，P=0.006）。
    此外，值得关注的是，无论在标准降糖组还是在强化降糖组，均可见联合非诺贝特与他汀治疗所带来的获益，即该有益作用是独立于血糖控制之外的。
    而以往的FIELD研究结果也显示了，非诺贝特能够减少2型糖尿病患者因糖尿病视网膜病变而接受激光治疗的需求。对于接受激光治疗的患者，非诺贝特显著降低其任何黄斑病变的首次激光治疗事件31%（P=0.002）；对于初始无视网膜病变的患者，非诺贝特能够显著降低首次激光治疗风险79%（P=0.004），降低视网膜病变恶化危险（黄斑水肿或激光治疗复合终点）达34%（P=0.022）。
    徐成斌教授最后强调：ACCORD研究结果显示出非诺贝特联合他汀治疗策略安全性良好，2型糖尿病患者大血管、微血管剩留风险显著下降，为如何降低血管剩留风险的提供了新的循证医学证据。