患有IgA肾病且在显微镜下观察有血尿的高血压患者连续给与

  序言

高血压是肾疾病患者肾功能障碍进展的一个危险因子，因此认为控制血压与阻止肾功能不全有关。近年来，与抑制肾功能进展有关降压治疗的大规模临床试验海外报告（AIPRI研究、IDNT研究、IRMAII研究、RENAAL研究）中，都是以ACEI和ARB为中心的试验为主，DHP类钙通道阻滞剂的研究相对较少。日本2000年版的高血压指南中指出，有蛋白尿1g/天的糖尿病性肾病等肾功能损害的高血压患者的血压应降到130/85mmHg以下，如果可能，最好降到125/75mmHg的目标值。

目前还没有对于患有肾炎等肾功能障碍的高血压患者长期服用同一种钙拮抗剂，并采用严格的降压疗法维持10年以上的研究报告。

这次，以伴有高血压的IgA肾病和观察到有持续的显微镜下血尿的2例患者为对象，选择钙拮抗剂（盐酸贝尼地平），持续给药10年。观察其对尿液和肾功能的影响以及安全性，也通过文献比较、考察其对肾脏的影响。

I 病例报告

[病例1]

52岁男性。1978年8月，25岁时，发现有心悸、脚步不稳、头晕，用救护车送去医院，诊断为高血压（收缩压180~190mmHg）。同时被医生发现有蛋白尿和血尿，采用进一步治疗后，血压维持在130/80mmHg。1980年3月，27岁时，病人在检查了蛋白尿0.6g/天和血尿（通过尿沉淀法红血球在1个单位视野中有20个圆柱）后，去到该内科进行了第一次就诊。在作了肾的各项生化检查后，被诊断为IgA肾病。肾脏生化检查发现20%的肾小球球体由于硬化而凹陷，一部分由于呈半月形而粘连。而且发现肾小球系膜的范围扩大，IgA和补体C3的沉淀成阳性（图1）。肾脏生化检查时的血清肌酐值为1.3mg/dl, 肌酐清除率为75.6ml/min。没有降压治疗的情况下，血压为130/85mmHg, 之后给与盐酸克冠二氮卓（comelian）300mg/天进行了观察。

1993年5月，40岁时，因十二指肠溃疡出血而入院。入院时，尿蛋白维持在0.6g/天不变。血清肌酐值为1.8mg/dl, 尿素氮含量为45ml/dl, 肌酐清除率为45ml/min。由于血压呈缓慢上升状态，开始给与马来酸依那普利2.5mg/日。但是，9月受诊时血压为142/96mmHg，因此开始给与盐酸贝尼地平4mg(1日1次)。约一个月以后，血压变为138/88mmHg。之后将血压控制在130/80mmHg。大约1年以后，由于出现高脂血症和高尿酸血症，给与苯扎贝特20mg/日，别嘌呤醇100mg/日。但是开始联用这些药物后，血压升到140/90mmHg, 此时将盐酸贝尼地平增量到8mg(1日2次)，则血压降到140/90mmHg以下（图2）。1996年11月以后，增加了多沙唑嗪0.5mg/日，一年后将其增量到1mg/日，2年4个月后变为2mg/日。

在停止给与阴离子交换树脂苯氧芳酸类药物前，血清肌酐值上升到约1.9~2.6mg/dl。2002年3月，根据厚生劳动省，血清肌酐值超过2.0mg/dl的患者按注意事项中的规定，对该药物是禁忌的，因此考虑到患者安全，停止给与该药物。之后，血清肌酐值很快降到了2.0mg/dl以下。血压也维持在130/80mmHg（图2）。脂质代谢方面，给与苯扎贝特期间，中性脂肪和HDL胆固醇得到改善，停止给药后也没有恶化并保持稳定（图3）。

从被诊断为IgA肾病后24年到现在，血清肌酐值为1.7mg/dl, 血压为120/80mmHg。没有发现有血尿和蛋白尿。

[病例2]

72岁，男性。1993年62岁时，发现高血压和显微镜下血尿（尿沉淀中红血球一个在视野单位中有20~50个）来院就诊。血压在初诊时174/110mmHg, 尿蛋白0.2g/日。马上开始服用盐酸贝尼地平8mg/日（1日2次）。2周后变为146/88mmHg,1个月后低于140/90mmHg(图4)。在63岁年龄比较大的时候，在泌尿科就诊时发现有血尿但无大问题，没有进行肾脏的生化检查，观察了整个治疗过程。2年5个月后，盐酸贝尼地平增量到12mg/日（1日3次），血压降到120/80mmHg, 因此改为8mg/日（1日2次），血压低于130/80mmHg。降压治疗开始后约3年10个月时，发生了一过性血压上升的异常变动（图4）。给与多沙唑嗪1.5mg/日，联合用药约2年6个月，停药后血压稳定在125/85mmHg左右。血清肌酐值在10年间显示为1.0±0.1mg/dl(平均±标准差），没有变动。显微镜下仍观察到血尿，保持不变，尿蛋白呈阴性。

2例病人都没有发生心脑血管事件，停止给药后也没发现副作用，现在在继续治疗中。

II 考察

MDRD（1995）研究中，报道了一个跟踪了15~17年的调查结果，该报告称，随着重度高血压的进展，末期肾功能不全的发病危险率也不断增加。结果表明，140~160/90~100mmHg的轻度高血压和160~180/100~110mmHg的中度高血压末期肾功能不全发生率的相对危险度比120/80mmHg血压的危险度显著高。根据此结果，为了抑制肾功能障碍的进展，长期的降压治疗非常重要。

此次，对IgA肾病或显微镜下观察有血尿的2例高血压患者进行了10年的严格降压治疗。给与具有L型和T型钙通道阻滞作用的降压药盐酸贝尼地平，可以将血压维持在130/80mmHg以下。

病例1中，使用了苯氧芳酸类降脂药，对脂质代谢异常有所改善，但血清肌酐值却很快上升。此时，很难认为血清肌酐的上升导致了IgA肾病的进展，但停止给与苯氧芳酸类降脂药后，血清肌酐值下降。

病例2 是高龄患者，但进行了10年的降压治疗后，没有发现血清肌酐值的上升。血尿没有消失，蛋白尿呈阴性，盐酸贝尼地平能够维持很好的降压效果，随着年龄的增加并没有发现肾功能障碍恶化的进展。

表1中显示了DHP类钙通道阻滞剂对肾小球的入球小动脉和出球小动脉的影响。

关于盐酸贝尼地平对肾功能的影响，Imanishi等人将盐酸贝尼地平对有肾功能障碍的高血压患者肾血行动态的影响表示于表1上段。第1周服用少量食盐（约3g/日），第2周加量服用（约10g/日），2周后实施同样的方法，同时给与盐酸贝尼地平4mg/日。测定各周的平均血压和尿钠排泄量，根据血压—利尿曲线计算出肾小球内压、肾小球出、入球小动脉抵抗。结果，盐酸贝尼地平同时扩张了肾小球出、入球小动脉，平均血压有显著下降，肾小球内压也有显著下降。

而且在各种DHP类钙拮抗剂中，已有报告称在动物实验中有药物对肾脏有影响。表1下段的基础临床实验的结果中，显示了各种钙拮抗剂对有肾盂积水的模型大鼠肾出、入球小动脉的影响。同时具有T型钙通道阻滞作用的盐酸贝尼地平与传统的钙通道阻滞剂（硝苯地平、盐酸尼卡地平、氨氯地平）相比能更好的扩张肾小球出球小动脉，这一点与Imanishi等人的临床实验结果有些不同。

表1  主要的DHP类钙拮抗剂对肾小球出、入球小动脉的影响与盐酸贝尼地平的作用位置

A）  林晃一。T、L、N型钙通道阻滞剂的肾保护作用，根据日本临床2004；62：654-61。修改

B）  根据文献A 做成

表2显示了盐酸贝尼地平扩张肾出球小动脉的T型钙通道阻滞作用对肾脏的药理作用。除了可以增加肾血流量外，通过肾小管微穿刺法对大鼠的基础实验中也显示了其降低肾小球内压的作用。而且，除了增加NO的生成，改善肾血管内皮细胞功能，从血管的动脉硬化方面来看，森崎等人发现盐酸贝尼地平对血管内皮细胞的接着分子intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)和vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) 有抑制作用，小森等人发现，盐酸贝尼地平对与血管重建有关的endothelin-1和transforming growth factor β1(TGF-β1)有抑制作用。因此认为，其有抑制肾血管初期的动脉硬化病变的可能性。另外，也有报告称其对肾小球系膜细胞的增殖也有抑制作用，可以抑制肾小球硬化。认为盐酸贝尼地平具有抗氧化和Rho激酶阻碍等促进肾功能保护作用的可能性。

表2 基础临床实验中盐酸贝尼地平对与肾有关的药理作用

关于盐酸贝尼地平降压治疗报告中关于对肾功能的影响，铃木等人通过给与肾功能不全（血清肌酐值1.5~4.0mg/dl）的高血压患者58人（平均年龄79±9）盐酸贝尼地平，跟踪调查了1年中对肾功能和血压的影响。给药前后的平均收缩期血压由169±22.0（标准偏差）mmHg降为148±13.6mmHg, 平均舒张压由91±8.7mmHg降到79±9.8mmHg。这期间，血清肌酐值没有发现显著上升。

富野用3年时间跟踪调查了盐酸贝尼地平对原发性高血压和肾性高血压患者肾功能的影响。原发性高血压患者服用盐酸贝尼地平后，给药前后的平均收缩压从165.2±10.6（标准偏差）mmHg降为134.4±9.4mmHg，平均舒张压从95.1±13.1mmHg降到79.0±12.9mmHg。肾性高血压患者给药前后平均收缩压从167.0±17.2mmHg降为127.3±10.1mmHg,平均舒张压由91.3±8.9mmHg降到77.4±10.0mmHg。所有病例中，血清肌酐值都没有上升，但这种结果是与降压不相关的。因此，盐酸贝尼地平的肾功能保护作用是与血压能否达到正常值没有关系的。

在实际的临床中，有时用一种降压药是不能达到目标血压的。在这次的病例报告中，2例患者都发生了血压上升的变动，因此加服了多沙唑嗪。这样，在没有达到目标血压的情况下联合使用不同的降压药，对盐酸贝尼地平和多沙唑嗪的并用效果进行了报告。三村通过给与蛋白尿合并丙肝引起的肝硬变的慢性肾功能不全高血压患者多沙唑嗪和盐酸贝尼平， 在2年4个月的联合用药后，使肾功能障碍有所改善，蛋白尿也消失了。

金子等人通过给肾功能低下的患者服用α1受体阻滞剂，作出了同样的报告。这种联合用药的理由是，多沙唑嗪主要通过抑制交感神经兴奋，在肾功能障碍低下的初期是有效的，与DHP类钙拮抗剂联用可以使血压稳定。

一般情况下，传统的钙拮抗剂有引起一过性心率增加的副作用。由于心率增加，肾素-血管紧张素系统被激活，使血浆肾素的活性上升。盐酸贝尼地平不会引起心率增加，但该例患者在肾功能低下初期，为了能抑制肾素-血管紧张素被激活的可能性，联合使用了多沙唑嗪。特别是两例患者在血压被控制之后，即使停止使用多沙唑嗪，也能维持血压的稳定。

按一般的经验，钙拮抗剂都有一些普遍的副作用，但盐酸贝尼地平却有它耐人寻味的地方。在对钙拮抗剂的研究中，1969年Fleckenstein等人开始进行了维拉帕米等研究。开发了可以治疗心绞痛的地尔硫卓和硝苯地平。钙拮抗剂的疗效广泛且具有确实的临床效果，这些钙拮抗剂由于快速的降压而导致头晕、心悸和由强烈的血管扩张引起的颜面潮红等症状。而且由于降压作用持续的时间短，必须1天服药3次以上，因此像高血压这种慢性疾病就存在服药依从性的问题。1991年11月，开始在我国销售协和发酵公司研发的盐酸贝尼地平。发现其降压作用平缓，传统降压药特有的颜面潮红的副作用发生率低，如今正在临床上广泛应用。

传统的只具有L型钙通道阻滞作用钙拮抗剂，由于降压过快而引起交感神经兴奋，使心率增加，因此在使用时要注意。而对L型和T型钙通道同时有阻滞作用的盐酸贝尼地平和盐酸依福地平都有降低心率的作用。

一直认为钙拮抗剂蓄积在血管细胞膜中比蓄积在血液中引起的副作用发生率低。通过Membrane Approach 的作用方式发挥缓慢降压作用，副作用的发生率较低。盐酸贝尼地平具有这种作用。发现传统的钙拮抗剂会引起牙龈增生和浮肿等副作用，有报道称，通过Membrane Approach的作用方式，能够抑制这种副作用的发生。通常，为了避免在使用钙拮抗剂的过程中发生的副作用，希望使用钙拮抗剂中的盐酸贝尼地平。

这样，在长期降压治疗情况下，我们期待安全性高且具有肾功能保护作用的降压药。不但具有L型同时具有N型钙通道阻滞作用的盐酸贝尼地平具有与传统钙拮抗剂不同的作用，在安全性方面没有问题，可放心使用，经过10年以上的使用，能够维持肾脏机能，适合长期降压治疗。

结论

通过盐酸贝尼地平10年的降压治疗，对于有IgA肾病和显微镜下血尿的高血压患者，都没有发现尿液的异常情况和肾功能显著恶化的趋势。因此认为，盐酸贝尼地平是可长期安全使用和保持良好血压控制的降压药。

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